ANTIÉPILEPTIQUE

Introduction

Après l'administration parentérale de CEREBYX® (fosphénytoïne sodique injectable), la fosphénytoïne se transforme en phénytoïne anticonvulsivante. Chaque millimole de fosphénytoïne administrée produit une millimole de phénytoïne. Les effets pharmacologiques et toxicologiques de la fosphénytoïne comprennent ceux de la phénytoïne. Cependant, l'hydrolyse de la fosphénytoïne en phénytoïne donne deux métabolites, le phosphate et le formaldéhyde. Le formaldéhyde se transforme ensuite en formiate, lequel est métabolisé à son tour par un mécanisme qui dépend des folates. Bien que le phosphate et le formaldéhyde (formiate) puissent exercer des effets biologiques importants, ces effets ne se produisent typiquement qu'à des concentrations bien supérieures à celles obtenues par l'administration de CEREBYX conformément aux recommandations de la présente monographie.

 

Mode d'action

La fosphénytoïne est un précurseur de la phénytoïne et ses effets anticonvulsivants sont, par conséquent, attribuables à la phénytoïne.

Après son administration i.v. à des souris, la fosphénytoïne, à des doses équivalentes aux doses efficaces de phénytoïne, a inhibé la phase tonique des crises épileptiques provoquées par électrochocs réglés à un voltage maximal. En plus de sa capacité de supprimer les crises épileptiques provoquées par électrochocs réglés à un voltage maximal chez les rats et les souris, la phénytoïne exerce une action anticonvulsivante lors des crises épileptiques déclenchées par stimuli répétés chez les rats, les crises audiogéniques chez les souris et les convulsions provoquées par stimulation électrique du tronc cérébral chez les rats. On pense que l’action anticonvulsivante de la phénytoïne est attribuable aux mécanismes cellulaires suivants : modulation des canaux sodiques dépendants du voltage dans les neurones, inhibition du flux calcique à travers les membranes neuronales, modulation des canaux calciques dépendants du voltage dans les neurones et amplification de l'activité de la NA-K-ATPase des neurones et des cellules gliales. La modulation des canaux sodiques pourrait être un mécanisme anticonvulsivant primaire, car cette propriété est commune à plusieurs autres anticonvulsivants en plus de la phénytoïne.

 

Pharmacocinétique et métabolisme du médicament

Fosphénytoïne

Absorption et biodisponibilité :

Voie intraveineuse : Lorsque CEREBYX est administré par perfusion, la fosphénytoïne atteint ses pics plasmatiques à la fin de la perfusion. La demi-vie de la fosphénytoïne est d'environ 15 minutes.

Voie intramusculaire : La fosphénytoïne est entièrement biodisponible après l'administration i.m. de CEREBYX. Elle atteint ses pics plasmatiques environ 30 minutes après l'injection. Les concentrations plasmatiques de fosphénytoïne sont plus basses, mais plus persistantes, après l'injection i.m. qu'après son injection i.v., à cause du temps nécessaire à son absorption à partir du point d’injection.

 

Distribution : La fosphénytoïne se lie dans une grande proportion (95 à 99 %) aux protéines plasmatiques humaines, surtout à l'albumine. La liaison aux protéines plasmatiques est saturable, de sorte que la fraction liée diminue à mesure que les concentrations de fosphénytoïne totale augmentent. La fosphénytoïne déplace la phénytoïne de ses sites de liaison aux protéines. Le volume de distribution de la fosphénytoïne augmente proportionnellement à la dose de CEREBYX et à la vitesse d'administration, pouvant varier de 4,3 à 10,8 litres.

 

Métabolisme et élimination : La demi-vie de transformation de la fosphénytoïne en phénytoïne est d'environ 15 minutes. Le mécanisme de cette transformation n'est pas élucidé, mais il est probable que les phosphatases jouent un rôle important dans ce processus. La fosphénytoïne n'est pas excrétée dans l'urine. Chaque millimole de fosphénytoïne se transforme en une millimole de phénytoïne, de phosphate et de formiate (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Introduction et PRÉCAUTIONS, Quantité de phosphate pour les insuffisants rénaux).

 

Phénytoïne (après l’administration de CEREBYX)

En général, l'administration i.m. de CEREBYX donne des concentrations sanguines de phénytoïne assez semblables à celles obtenues avec la phénytoïne orale pour permettre, grosso modo, l'interchangeabilité de ces deux médicaments.

 

La pharmacocinétique de la fosphénytoïne à la suite de l'administration i.v. de CEREBYX est toutefois complexe et, lorsqu'on s'en sert en situation d'urgence (p. ex., dans les états de mal), des différences quant au temps nécessaire pour qu’elle soit biodisponible pourraient être d'importance critique. C'est pourquoi on a déterminé empiriquement, par des études, un débit de perfusion de CEREBYX qui correspond à une vitesse et à un degré de biodisponibilité générale semblables à ceux que donne une perfusion de phénytoïne sodique au débit de 50 mg/min.

 

CEREBYX à la dose de 15 à 20 mg ÉP/kg perfusé au débit de 100 à 150 mg ÉP/min donne, avec le temps, des concentrations plasmatiques de phénytoïne libre à peu près pareilles à celles obtenues par la perfusion d'une dose équivalente de phénytoïne sodique (p. ex., phénytoïne sodique injectable) au débit de 50 mg/min (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, MISES EN GARDE).

 

FIGURE 1.     Concentrations plasmatiques moyennes de phénytoïne libre suivant la perfusion de 1200 mg ÉP de CEREBYX au débit de 100 mg ÉP/min (triangles) ou de 150 mg ÉP/min (carrés) et de 1200 mg de phénytoïne injectable au débit de 50 mg/min (losanges) à des sujets sains (N = 12). Le graphique en médaillon montre la courbe pour toute la période de prélèvement, soit pendant 96 heures.

 

À la suite de l'administration i.v. de CEREBYX à des doses uniques de 400 à 1200 mg ÉP, les pics plasmatiques moyens de la phénytoïne totale ont augmenté en proportion de la dose, mais ils n'ont pas sensiblement varié en fonction des changements du débit de la perfusion. Par contre, les pics plasmatiques moyens de phénytoïne libre ont augmenté à la fois en fonction de la dose et du débit.

 

Absorption et biodisponibilité : La fosphénytoïne se transforme entièrement en phénytoïne à la suite de son administration i.v. avec une demi-vie d'environ 15 minutes. La fosphénytoïne se transforme aussi entièrement en phénytoïne à la suite de son administration i.m. et les pics plasmatiques de phénytoïne totale atteignent leur maximum dans un délai d'environ 3 heures.

 

Distribution : La phénytoïne a un volume apparent de distribution de 0,6 L/kg et se lie fortement aux protéines plasmatiques (90 %), surtout à l'albumine. La concentration de phénytoïne libre chez les sujets dont les caractéristiques de fixation protéique s’écartent de la normale peut différer de celle des autres sujets. En l'absence de fosphénytoïne, environ 12 % de la phénytoïne totale présente dans le plasma, dans l'intervalle des concentrations pour usage clinique, s'y trouve sous forme libre. Toutefois, la fosphénytoïne déplace la phénytoïne de ses sites de liaison aux protéines. Il en résulte une augmentation de la fraction libre de phénytoïne (jusqu'à 30 %) pendant la période nécessaire à la transformation de la fosphénytoïne en phénytoïne (environ 0,5 à 1 h après la perfusion). À la suite de l’administration i.v. de fosphénytoïne à des doses uniques de 400 à 1200 mg ÉP, l’ASC de la phénytoïne totale et de la phénytoïne libre augmente de façon non proportionnelle à la dose. La demi-vie moyenne de la phénytoïne totale (12,0 à 28,9 h) après l’administration de fosphénytoïne à ces doses est semblable à celle obtenue après l’administration de doses égales de phénytoïne injectable et elle a tendance à être plus longue à des concentrations plasmatiques supérieures de phénytoïne. Les concentrations de phénytoïne dans le liquide céphalorachidien, le cerveau et la salive sont approximativement semblables à la concentration plasmatique de phénytoïne libre.

 

Métabolisme et élimination : La phénytoïne est biotransformée dans le foie par oxydation. La voie principale de biotransformation fait intervenir la 4-hydroxylase, qui produit 80 % des métabolites. L’isoenzyme CYP2C9, quant à elle, participe de façon importante à la biotransformation de la phénytoïne (procède à 90 % de la clairance intrinsèque), alors que la CYP2C19 y joue un rôle mineur (10 % de la clairance intrinsèque). L’apport de la CYP2C19 peut toutefois être plus important avec l’augmentation des concentrations de phénytoïne.

 

Comme la phénytoïne subit dans le foie une hydroxylation par un système enzymatique saturable à des concentrations plasmatiques élevées, de légères augmentations de la dose peuvent prolonger la demi-vie et majorer de façon très importante la concentration sérique lorsque celle-ci atteint ou dépasse la limite supérieure de l’intervalle thérapeutique. Il a été démontré que la clairance de la phénytoïne est altérée par les inhibiteurs de la CYP2C9, tels que la phénylbutazone et le sulfaphénazole. On a également noté une altération de la clairance chez les patients traités par des inhibiteurs de la CYP2C19, la ticlopidine notamment.

 

La phénytoïne est excrétée en presque totalité dans la bile, sous forme de métabolites inactifs qui sont réabsorbés dans les intestins, puis excrétés dans l’urine en partie par filtration glomérulaire, mais surtout par sécrétion tubulaire. Moins de 5 % de la dose est excrétée dans l’urine sous forme inchangée.

 

Groupes particuliers de patients

Patients souffrant de maladie rénale ou hépatique : En raison de l'augmentation de la fraction de phénytoïne libre chez les patients souffrant de maladie rénale ou hépatique, ou en présence d'hypoalbuminémie, l'interprétation des concentrations plasmatiques de phénytoïne totale doit se faire avec prudence (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Les concentrations de phénytoïne libre pourraient être plus utiles dans ces cas. Suivant l'administration i.v. de fosphénytoïne à des patients souffrant de maladie rénale ou hépatique ou dans des cas d'hypoalbuminémie, la clairance de la fosphénytoïne en phénytoïne peut être accélérée sans augmentation correspondante de la clairance de phénytoïne. Cette situation pourrait comporter un risque d'augmentation de la fréquence et de la gravité des réactions indésirables (voir PRÉCAUTIONS).

 

Âge : L'effet de l'âge a fait l'objet d’évaluation chez des sujets de 5 à 98 ans; cependant, aucune étude systématique n’a été menée chez les personnes âgées. L'âge des sujets n'a eu aucune répercussion significative sur la pharmacocinétique de la fosphénytoïne. La clairance de la phénytoïne a tendance à diminuer à mesure que l'âge augmente (20 % de moins chez les sujets de plus de 70 ans par rapport à ceux de 20 à 30 ans). Les besoins de phénytoïne varient d'une personne à l'autre et la posologie doit être adaptée individuellement (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

 

Sexe et race : Le sexe et la race n'ont pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la fosphénytoïne ou de la phénytoïne.

 

Essais cliniques

La tolérance de la perfusion a fait l'objet d'évaluation dans les essais cliniques. Dans un essai à double insu, on a évalué la tolérance au point de perfusion pour des doses d’attaque équivalentes (15 à 20 mg ÉP/kg) de CEREBYX au débit de 150 mg ÉP/min ou de phénytoïne au débit de 50 mg/min. L'essai a fait ressortir une meilleure tolérance locale (douleur et sensation de brûlure au point de perfusion), moins d'interruptions de la perfusion et une durée de perfusion plus courte pour les sujets traités par CEREBYX (tableau 1).

 

TABLEAU 1          Tolérance à la perfusion de doses d’attaque équivalentes de CEREBYX injecté par voie i.v. et de phénytoïne injectée par voie i.v.

 

	CEREBYX injecté par voie i.v. N = 90	Phénytoïne injectée par voie i.v. N = 22
Intolérance locale	9 %a	90 %
Interruption de la perfusion	21 %	67 %
Durée moyenne de la perfusion	13 min	44 min

^a       Pourcentage de sujets

 

Les sujets traités par CEREBYX ont toutefois éprouvé davantage de troubles sensitifs généraux (voir PRÉCAUTIONS, Troubles sensitifs). Les interruptions des perfusions chez les sujets traités par CEREBYX ont principalement été occasionnées par des sensations générales de brûlure, de prurit ou de paresthésie, tandis que les interruptions chez les sujets traités par la phénytoïne étaient principalement dues à des douleurs et des sensations de brûlure au point de perfusion (voir le tableau 1).

 

Dans un essai à double insu visant à évaluer le remplacement temporaire de la phénytoïne orale par CEREBYX, ce dernier administré par voie i.m. a été aussi bien toléré que le placebo également administré par voie i.m. L'administration i.m. de CEREBYX a provoqué une légère augmentation du prurit local passager, qui a été léger ou modéré (chez 23 % des sujets contre 11 % des témoins ayant reçu le placebo, à n'importe quel moment de l'essai). Cet essai a aussi démontré qu'on pouvait remplacer la phénytoïne sodique orale par des doses équimolaires de CEREBYX injecté par voie i.m. sans qu'il soit nécessaire d'adapter la posologie lors du passage à la voie i.m. ou du retour à la voie orale. Par contre, le passage de la phénytoïne injectée par voie i.m. à la phénytoïne orale ou vice versa exige des adaptations posologiques à cause de son absorption lente et erratique à partir des muscles.

CEREBYX (fosphénytoïne sodique injectable) est indiqué pour l'administration parentérale de courte durée lorsque d'autres moyens d'administrer de la phénytoïne sont inexistants ou jugés inadéquats ou moins avantageux. L'innocuité et l'efficacité de CEREBYX pour cet usage n'ont pas fait l'objet d'évaluation systématique pendant plus de cinq jours. On doit employer CEREBYX uniquement dans les cas où l’administration de phénytoïne orale est impossible. CEREBYX ne doit pas être administré par voie orale.

On peut se servir de CEREBYX pour maîtriser les états de mal généralisés convulsifs et pour prévenir et traiter les convulsions pendant des interventions neurochirurgicales. Il peut aussi remplacer la phénytoïne orale pour une courte durée.

CEREBYX (fosphénytoïne sodique injectable) est contre-indiqué chez les patients ayant manifesté une hypersensibilité à CEREBYX ou à ses excipients, à la phénytoïne ou à d'autres hydantoïnes.

 

À cause de l'effet de la phénytoïne injectable sur l'automatisme ventriculaire, CEREBYX est contre-indiqué chez les patients souffrant de bradycardie sinusale, de bloc sino-auriculaire, de bloc auriculo-ventriculaire du 2^e et du 3^e degré ou du syndrome d'Adams-Stokes.

 

L'administration concomitante de CEREBYX avec la delavirdine est contre-indiquée en raison du risque de perte de la réponse virologique et de la résistance possible à la delavirdine ou à la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.

DANS LA PRÉSENTE MONOGRAPHIE, LES DOSES DE CEREBYX (FOSPHÉNYTOÏNE SODIQUE INJECTABLE) SONT TOUJOURS EXPRIMÉES EN MILLIGRAMMES D’ÉQUIVALENTS DE PHÉNYTOÏNE SODIQUE (mg ÉP); 1 MG ÉP ÉQUIVAUT À 1 MG DE PHÉNYTOÏNE SODIQUE.

 

IL NE FAUT DONC PAS AJUSTER LES DOSES RECOMMANDÉES QUAND ON SUBSTITUE LA PHÉNYTOÏNE SODIQUE PAR CEREBYX, OU VICE VERSA. PAR EXEMPLE, SI UN PATIENT REÇOIT 1000 MG ÉP DE CEREBYX, CETTE DOSE ÉQUIVAUT À 1000 MG DE PHÉNYTOÏNE SODIQUE.

Les mises en garde suivantes sont fondées sur l’expérience avec CEREBYX ou la phénytoïne.

RISQUE CARDIOVASCULAIRE ASSOCIÉ À UN DÉBIT DE PERFUSION TROP RAPIDE

Le débit d’administration par voie intraveineuse de CEREBYX ne devrait pas dépasser 150 mg d’équivalents de phénytoïne sodique (ÉP) par minute, en raison du risque d’hypotension grave et d’arythmies cardiaques. Il faut donc exercer une surveillance cardiaque attentive pendant, et après l’administration par voie intraveineuse de CEREBYX. Bien que le risque de toxicité cardiovasculaire augmente à des débits de perfusion supérieurs au débit de perfusion recommandé, de tels événements ont également été signalés au débit de perfusion recommandé ou inférieur à ce dernier. Il pourrait être nécessaire de réduire le débit d’administration ou de cesser le traitement (voir MISES EN GARDE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

 

Comme traitement non urgent, CEREBYX i.v. devrait être administré plus lentement. En raison des risques de toxicité cardiaque et de toxicité locale associés à CEREBYX i.v., on devrait si possible employer la phénytoïne orale.

Puisque des réactions cardiovasculaires indésirables sont survenues pendant et après des perfusions, il importe d’exercer une surveillance cardiaque attentive pendant et après l’administration de CEREBYX par voie intraveineuse. Il pourrait être nécessaire de réduire le débit d’administration ou de cesser le traitement.

Les réactions cardiovasculaires indésirables incluent une hypotension grave et des arythmies cardiaques (bradycardie, blocage cardiaque, allongement de l’intervalle QT, tachycardie ventriculaire et fibrillation ventriculaire ayant causé une asystole, arrêt cardiaque et mort). Les complications les plus graves surviennent le plus souvent chez les patients gravement atteints, les patients âgés, les patients présentant une hypotension et une insuffisance myocardique sévère. Des événements cardiaques ont toutefois été aussi signalés chez des adultes et des enfants sans cardiopathie sous-jacente ou comorbidités, et aux doses et aux débits de perfusion recommandés.

Erreurs de dosage

Il ne faut pas confondre la quantité de médicament à administrer en unités ÉP avec la concentration de médicament contenue dans la fiole.  

Des erreurs de médication liées à CEREBYX ont entraîné l’administration de la mauvaise dose de fosphénytoïne à des patients. CEREBYX se présente en fioles de 2 mL renfermant un total de 100 mg ÉP, et en fioles de 10 mL renfermant un total de 500 mg ÉP. La concentration de chaque fiole est de 50 mg ÉP/mL. Des erreurs sont survenues lorsque la concentration de la fiole (50 mg ÉP/mL) a été mal interprétée comme étant une teneur totale de 50 mg ÉP. Ces erreurs ont entraîné l’administration de surdoses de deux ou dix fois la dose normale de CEREBYX puisque chaque fiole renferme en fait un total de 100 mg ÉP ou de 500 mg ÉP. Dans certains cas, des surdoses de dix fois la dose normale ont été associées à des décès. Pour aider à minimiser la confusion, la dose prescrite de CEREBYX devrait toujours être exprimée en milligrammes d’équivalents de phénytoïne (mg ÉP) (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). De plus, pour commander et conserver CEREBYX, on recommande d’afficher dans les systèmes informatiques, les commandes préimprimées et les bases de données des cabinets de distribution automatisée, la teneur totale (c.-à-d. 100 mg ÉP/2 mL ou 500 mg ÉP/10 mL) au lieu de la concentration afin de pouvoir identifier clairement la teneur totale en médicament. Il faut prendre soin de prélever de la fiole le volume approprié de CEREBYX au moment de préparer le médicament pour l’administration. Prêter attention à ces détails peut prévenir la survenue de certaines erreurs de médication avec CEREBYX.

 

Posologie pour les états de mal

Le débit de l’administration par voie intraveineuse de CEREBYX ne devrait pas dépasser 150 mg d’équivalents de phénytoïne sodique (ÉP) par minute, en raison d’effets indésirables cardiovasculaires.

La dose de CEREBYX injectée par voie i.v. (15 à 20 mg ÉP/kg) pour traiter les états de mal doit être administrée au débit maximal de 150 mg ÉP/min. La perfusion type de CEREBYX chez un patient de 50 kg dure de 5 à 7 minutes. Il est à noter que l'administration d'une dose molaire identique de phénytoïne en ayant recours à une phénytoïne sodique injectable ne peut se faire en moins de 15 à 20 minutes à cause des effets cardiovasculaires indésirables qui accompagnent l'administration i.v. directe de phénytoïne à des débits supérieurs à 50 mg/min.

Si le but principal est d’administrer rapidement une dose d’attaque de phénytoïne, l'administration i.v. de CEREBYX est préférable, car il faut plus de temps pour atteindre des concentrations plasmatiques thérapeutiques de phénytoïne avec l'administration i.m. qu'avec l'administration i.v. (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Crises épileptiques et états de mal déclenchés par le retrait du médicament

L'administration d'antiépileptiques ne doit pas être arrêtée brusquement à cause du risque d'augmenter la fréquence des crises, voire de provoquer un état de mal. Lorsque le clinicien juge nécessaire de réduire la posologie, d'interrompre l'administration du médicament ou de le remplacer par un autre antiépileptique, un tel changement doit se faire graduellement. Toutefois, dans le cas d'une réaction d'allergie ou d'hypersensibilité, il peut être nécessaire de remplacer rapidement le médicament par un autre. Dans un tel cas, il faut avoir recours à un antiépileptique n'appartenant pas à la classe chimique des hydantoïnes.

 

Métabolisme

La phénytoïne a été rarement associée à l’exacerbation de la porphyrie. Il faut donc faire preuve de prudence lorsqu’on utilise CEREBYX chez des patients souffrant de cette maladie.

Réactions dermatologiques graves : Des réactions cutanées graves et parfois mortelles, y compris l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et le syndrome de Stevens-Johnson, ont été signalées en association avec l’emploi de CEREBYX *. Selon les estimations, la fréquence de ces réactions varie de 1 à 6 cas par 10 000 nouveaux utilisateurs dans les pays de race blanche principalement, mais le risque serait beaucoup plus élevé dans certains pays d’Asie (p.ex., Taiwan, Malaisie et Philippines). Les symptômes apparaissent généralement dans les 28 jours suivant l’administration, mais ils peuvent survenir plus tard. On doit cesser l’administration de CEREBYX* au moindre signe d’éruption cutanée, sauf si le médicament n’est manifestement pas en cause. En présence de signes ou de symptômes évocateurs du syndrome de Stevens-Johnson ou d’une érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, on ne doit pas reprendre l’administration de CEREBYX* mais plutôt envisager un traitement de rechange. Il faut éviter l’emploi d’antiépileptiques associés au syndrome de Stevens-Johnson ou à l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse chez les patients victimes d’une réaction cutanée grave pendant le traitement par CEREBYX*. En cas d’éruption cutanée, il convient d’évaluer le patient pour déceler un syndrome d’hypersensibilité à un anticonvulsivant (voir Syndrome d’hypersensibilité à un anticonvulsivant). Si l’éruption cutanée est exfoliative, purpurique ou bulleuse, ou si l’on soupçonne un lupus érythémateux, un syndrome de Stevens-Johnson ou une érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, on ne doit pas reprendre l’administration de CEREBYX* mais plutôt envisager un traitement de rechange. S’il s’agit d’une éruption plus bénigne (morbilliforme ou scarlatinique), on peut reprendre le traitement aussitôt qu’elle a complètement disparu. Si l’éruption cutanée réapparaît après la réintroduction du traitement, l’administration de CEREBYX ou de phénytoïne est contre-indiquée.

Dans divers articles publiés dans la presse médicale, on évoque la possibilité qu’un recours combiné à la phénytoïne, à l’irradiation crânienne et à un sevrage graduel des corticostéroïdes puisse s’associer à l’apparition d’un érythème polymorphe, du syndrome de Stevens-Johnson, d’une érythrodermie bulleuse avec épidermolyse ou de l’ensemble de ces manifestations. Dans de tels cas, la prudence s’impose lors de l’administration de composés de structure semblable (p. ex., barbituriques, dérivés du succinimide, oxazolidine-diones et autres substances apparentées) (voir CONTRE-INDICATIONS; PRÉCAUTIONS, Troubles dermatologiques). Selon les articles publiés, il existerait un risque accru, quoi que rare, de réactions d’hypersensibilité, incluant des éruptions cutanées, le syndrome de Stevens-Johnson, une érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, une hépatotoxicité, et un syndrome d’hypersensibilité à un anticonvulsivant chez les patients de race noire.

 

Ascendance asiatique et allèle du gène HLA-B

 

Des études ayant réuni de faibles échantillons de patients d’ascendance asiatique ont mis en évidence un lien étroit entre le risque d’apparition du syndrome de Stevens-Johnson ou de l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et la présence de l’allèle héréditaire HLA-B*1502 du gène HLA-B,

L’allèle du gène HLA-B*1502 du gène HLA-B se retrouve presque exclusivement chez les

individus originaires d’Asie†. Selon les résultats de ces études, la présence de l’allèle HLA-B*1502 pourrait contribuer à accroître le risque d’apparition du syndrome de Stevens-

Johnson ou de l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse lié à la phénytoïne chez les

patients d’ascendance asiatique. Les médecins devraient par conséquent envisager le dépistage par génotypage de l’allèle HLA-B*1502 chez ces patients. Tant et aussi longtemps qu’on ne possédera pas plus d’information, l’emploi de CEREBYX* et d’autres antiépileptiques associés au syndrome de Stevens-Johnson ou à l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse est à éviter chez les porteurs de l’allèle HLA-B*1502 (voir MISES EN GARDES, Limites importantes du génotypage du gène HLA-B).

 

Limites importantes du génotypage du gène HLA-B

 

Le dépistage par génotypage de l’allèle HLA-B*1502 a ses limites et ne doit jamais se substituer à la vigilance clinique et à une prise en charge adéquate du patient. Nombreux sont les porteurs asiatiques de l’allèle HLA-B*1502 traités à l’aide de CEREBYX* qui seront épargnés par le syndrome de Stevens-Johnson et l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, alors que des patients d’autres origines ethniques non porteurs de l’allèle ne le seront pas. Cette dernière éventualité est toutefois plus rare. Aucune étude n’a été menée sur le rôle d’autres facteurs tels la dose d’antiépileptiques, l’observance thérapeutique, la prise d’autres médicaments en parallèle, la présence d’affections concomitantes et le degré de surveillance dermatologique dans l’apparition du syndrome de Stevens-Johnson ou de l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et la morbidité connexe.

 

Il faut par ailleurs se rappeler que le syndrome de Stevens-Johnson et l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse apparaissent, le cas échéant, au cours des premiers mois suivant l’instauration du traitement par CEREBYX* chez la majorité des sujets. Il est bon d’en tenir compte avant de décider de soumettre à un dépistage génétique un patient à risque actuellement sous CEREBYX*.

 

Syndrome d’hypersensibilité à un anticonvulsivant (SHA)

Un syndrome d’hypersensibilité à un anticonvulsivant (SHA), aussi appelé hypersensibilité multiorganique, a été signalé chez certains patients prenant des antiépileptiques, dont la phénytoïne. Ce syndrome a parfois été mortel ou mis en jeu le pronostic vital. Le SHA se caractérise généralement, mais pas exclusivement, par de la fièvre, une éruption cutanée, une adénopathie, en association avec d’autres pathologies multiorganiques telles qu’une hépatite, une néphrite, des anomalies hématologiques, une myocardite ou une myosite évoquant parfois une infection virale aiguë. Une éosinophilie est souvent présente. Puisque l’expression de ce syndrome est variable, d’autres organes non cités ici pourraient être touchés. Il est important de noter que des manifestations précoces d’hypersensibilité telles que de la fièvre ou une adénopathie peuvent êtres présentes même si l’éruption cutanée n’est pas évidente. En présence de tels signes ou symptômes, il convient d’évaluer le patient immédiatement.

 

On ne connaît pas son mécanisme. L’intervalle entre la première exposition au médicament et l’apparition des symptômes est généralement de 2 à 4 semaines mais le syndrome s’est manifesté aussi chez des patients qui prenaient des anticonvulsivants depuis au moins trois mois.

 

Il faut cesser d’administrer CEREBYX s’il est impossible d’établir une autre étiologie pour les signes et symptômes observés.

 

Les patients les plus à risque de développer le SHA incluent les patients de race noire, les patients ayant des antécédents familiaux du syndrome ou chez lesquels le syndrome est apparu dans le passé, et les patients immunodéprimés. Le syndrome est plus grave chez les personnes déjà sensibilisées. En cas de diagnostic de SHA, interrompre le traitement à la fosphénytoïne et prendre les mesures qui s’imposent.

Hypersensibilité

CEREBYX et d’autres hydantoïnes sont contre-indiqués chez les patients ayant déjà présenté une hypersensibilité à la phénytoïne (voir CONTRE-INDICATIONS). De plus, il faut envisager des solutions de rechange à des médicaments de structure similaire tels que les carboxamides (p. ex. carbamazépine), les barbituriques, les succinimides et les oxazolidinédiones (p. ex. triméthadione) chez ces mêmes patients. En présence d’antécédents de réactions d’hypersensibilité à ces médicaments de structure similaire chez le patient ou sa famille immédiate, il faut envisager des solutions de rechange à CEREBYX.

Atteinte hépatique

Des cas d'hépatotoxicité aiguë, y compris de rares cas d'insuffisance hépatique aiguë, ont été signalés avec la phénytoïne. Ces incidents ont été associés à un syndrome d'hypersensibilité caractérisé par de la fièvre, des éruptions cutanées et une adénopathie. Ils surviennent généralement au cours des deux premiers mois de traitement. Les autres manifestations fréquentes comprennent l'ictère, l'hépatomégalie, des élévations des taux plasmatiques de transaminases, une leucocytose et une éosinophilie. L'évolution clinique de l'hépatotoxicité aiguë causée par la phénytoïne varie d'un prompt rétablissement à des issues fatales. Dans les cas d'hépatotoxicité aiguë, on doit cesser immédiatement l'administration de CEREBYX et ne pas la recommencer.

Système hématopoïétique

Des complications hématopoïétiques, dont certaines fatales, ont parfois été signalées en association avec l'administration de phénytoïne. Ces complications comprennent : thrombopénie, leucopénie, granulopénie, agranulocytose et pancytopénie accompagnée ou non d'aplasie médullaire.

Plusieurs rapports font état d'une relation entre la phénytoïne et l'apparition d'une adénopathie (locale ou généralisée), y compris une hyperplasie bénigne des ganglions lymphatiques, un pseudolymphome, un lymphome et la maladie de Hodgkin. Même si une relation de cause à effet n'a pas été établie, l'apparition d'une adénopathie impose la nécessité d'un diagnostic différentiel pour écarter la possibilité d'autres affections ganglionnaires. L'atteinte des ganglions lymphatiques peut s'accompagner ou non de signes et de symptômes évocateurs du syndrome d’hypersensibilité à un anticonvulsivant. Tous les sujets ayant manifesté une adénopathie doivent faire l'objet d'une surveillance médicale pendant une longue période. On doit, de plus, s'efforcer de stabiliser l'état épileptique à l'aide d'autres antiépileptiques.

Toxicité locale (syndrome du gant violet)

Un œdème, une décoloration et une douleur distale du site d’injection (« syndrome du gant violet ») ont par ailleurs été signalés après l’injection périphérique par voie intraveineuse de CEREBYX. Ce phénomène peut être ou non associé à de l’extravasation. Le syndrome peut ne pas apparaître que plusieurs jours après l’injection. Bien que les symptômes puissent se résorber spontanément, une nécrose cutanée et une ischémie des membres ont été rapportés et ont nécessité des interventions telles que des aponévrotomies, des greffes de la peau, et dans de rares cas une amputation.

Consommation d'alcool

Une consommation aiguë d'alcool peut augmenter les concentrations plasmatiques de phénytoïne, alors qu’une consommation chronique d’alcool peut les diminuer.

Grossesse

Aspects cliniques

Risques pour la mère : Les crises peuvent devenir plus fréquentes pendant la grossesse à cause de modifications de la pharmacocinétique de la phénytoïne. Le dosage périodique des concentrations plasmatiques de phénytoïne peut être utile pour établir la posologie appropriée (voir PRÉCAUTIONS, Épreuves de laboratoire). Toutefois, il est probable qu'il faille revenir à la posologie initiale après l'accouchement.

Risques pour le fœtus : Si ce médicament est pris pendant la grossesse ou si une femme devient enceinte pendant qu'elle le prend, il faut avertir la patiente du risque de nocivité pour le fœtus.

L'exposition prénatale à la phénytoïne peut accroître les risques de malformations congénitales et d'autres phénomènes défavorables dans le développement du fœtus. On a signalé des fréquences accrues de malformations majeures (fentes labiopalatines, malformations cardiaques), d'anomalies mineures (dysmorphie faciale, hypoplasie des ongles et des doigts), d’anomalies de la croissance (y compris la microcéphalie) et d'arriération mentale chez les enfants nés de mère épileptique ayant pris de la phénytoïne, seule ou en association avec d'autres antiépileptiques, pendant la grossesse. On a aussi signalé quelques cas de tumeurs malignes, dont des neuroblastomes, chez des enfants nés de mère ayant pris de la phénytoïne pendant la grossesse. La fréquence globale de malformations chez les enfants de femmes épileptiques traitées par antiépileptiques (phénytoïne et/ou autres agents) pendant leur grossesse est d'environ 10 %, soit deux ou trois fois supérieure à celle de la population générale. On ne connaît pas exactement la part respective des antiépileptiques et d'autres facteurs associés à l'épilepsie dans l'accroissement du risque et, dans la plupart des cas, il a été impossible d'imputer une anomalie spécifique du développement à un antiépileptique particulier.

Les femmes doivent consulter leur médecin pour peser les risques et les avantages de la phénytoïne pendant leur grossesse et pour choisir le schéma thérapeutique qui comporte le moins de risques pour la mère et pour le fœtus.

Registre des grossesses

Afin de fournir de l’information sur les effets de l’exposition in utero à CEREBYX, on demande aux médecins de recommander aux patientes enceintes qui ont reçu CEREBYX pendant la grossesse de s’inscrire au North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry, en composant sans frais le 1-888-233-2334. La patiente doit effectuer elle-même cette démarche. Des renseignements sur le registre sont disponibles sur le site web http://www.aedpregnancyregistry.org/

Nouveau-nés : Un trouble hémorragique, relié à des facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K, peut survenir chez les nouveau-nés ayant été exposés in utero à la phénytoïne et mettre leur vie en danger. On peut prévenir cet état d'origine médicamenteuse en administrant de la vitamine K à la mère avant l'accouchement et au nouveau-né après la naissance.

 

Aspects précliniques : On a observé une fréquence accrue de malformations (anomalies cérébrales, cardiovasculaires, digitales et squelettiques), de mort, de retard de croissance et de déficience fonctionnelle (syndrome des larmes de sang, hyperactivité, tournis) parmi les rejetons de rates gravides recevant de la fosphénytoïnes pendant la gestation. La plupart des réactions indésirables sur le développement embryonnaire et fœtal sont survenues à des doses de 33 mg ÉP/kg ou plus (environ 30 % de la dose d’attaque maximale ou plus en mg/m² chez les humains). Ces doses ont produit des pics de concentrations plasmatiques maternelles de phénytoïne d’environ 20 μg/mL ou plus. La toxicité maternelle a souvent été associée à ces doses et à ces concentrations plasmatiques, mais il n’existe aucune évidence suggérant que les effets sur le développement étaient consécutifs aux effets maternels. La seule incidence d’une rare malformation cérébrale à une dose non maternotoxique de 17 mg ÉP/kg (environ 10%  de la dose d’attaque maximale ou plus en mg/m² chez les humains) a elle aussi été considérée comme induite par la drogue. Les effets de la fosphénytoïne sur le développement des rats étaient similaires à ceux rapportés après l’administration de phénytoïne à des rates gravides. On n’a observé aucun effet sur le développement embryonnaire et fœtal après avoir administré à des lapines des doses allant jusqu’à 33 mg ÉP/kg de fosphénytoïne (environ 50 % de la dose d’attaque maximale ou plus en mg/m² chez les humains) pendant la gestation. Des taux accrus de résorption et de malformations ont été signalés après l’administration de doses de phénytoïne de 75 mg/kg ou plus (environ 120 % de la dose d’attaque maximale ou plus en mg/m² chez les humains) à des lapines gravides.

† Les taux suivants donnent un aperçu de la prévalence de l’allèle HLA-B*1502 dans diverses populations. Ainsi,

la proportion des porteurs de l’allèle HLA-B*1502 s’établit à plus de 15 % parmi les habitants de Hong Kong, de

Thaïlande, de Malaisie et de certaines parties des Philippines, alors qu’elle est d’environ 10 % à Taiwan et de 4 %

dans la Chine du Nord. Chez les habitants de l’Asie du Sud, y compris l’Inde, le taux de prévalence de l’allèle

HLA-B*1502 se situe à mi-chemin, entre 2 et 4 % en moyenne, mais peut se révéler supérieur dans certains

groupes. L’allèle HLA-B*1502 est présent chez < 1 % de la population du Japon et de la Corée, et pratiquement

absent chez les personnes qui ne sont pas d’origine asiatique (p. ex., Blancs, Afro-Américains, Hispaniques et

autochtones des États-Unis). Les taux de prévalence estimés ont leurs limites du fait de la grande variabilité

observée à l’intérieur des groupes ethniques, de la difficulté de confirmer l’ascendance et de la probabilité de

mixité.

Précautions générales (particulières à CEREBYX)

Troubles sensitifs

Des sensations de brûlure, de prurit et/ou des paresthésies ont été signalées par 7 volontaires sains sur 16 lors de l'administration i.v. de CEREBYX (fosphénytoïne sodique injectable) à la dose de 1200 mg ÉP au débit maximal (150 mg ÉP/min). Le trouble sensitif intense a duré de 3 à 50 minutes chez 6 de ces sujets et 14 heures chez le septième. Dans certains cas, des troubles sensitifs plus légers ont persisté jusqu'à 24 heures. Le siège des troubles variait d'un sujet à l'autre, l'aine ayant été la région du malaise le plus souvent mentionnée. Dans une autre cohorte de 16 volontaires sains (pris à partir de deux autres essais) ayant reçu CEREBYX par voie i.v. à la dose de 1200 mg ÉP au débit maximal (150 mg ÉP/min), aucun sujet n'a éprouvé de troubles sensitifs intenses, mais la plupart ont eu des sensations légères ou modérées de prurit ou de picotement.

Il faut s'attendre à ce que les patients qui reçoivent CEREBYX à des doses de 20 mg ÉP/kg au débit de 150 mg ÉP/min éprouvent un certain degré de sensations désagréables. On peut en diminuer la survenue et l'intensité en ralentissant le débit de la perfusion ou en l'interrompant temporairement.

On ne sait pas quel effet pourrait avoir la poursuite de la perfusion sans changement en présence de telles sensations. Jusqu'à présent, aucune séquelle permanente n'a été signalée. On ne connaît pas la raison pharmacologique de ces phénomènes sensitifs, mais d'autres médicaments à base d'esters phosphoriques, libérant de plus faibles quantités de phosphate, ont été associés à des sensations de brûlure, de prurit et/ou de picotement, notamment dans la région de l'aine.

 

Quantité de phosphate

On doit tenir compte de la quantité de phosphate libérée par CEREBYX (0,0037 mmol de phosphate par milligramme ÉP de CEREBYX) chez les patients ayant besoin d’un apport réduit en phosphate, comme dans les cas d'insuffisance rénale grave.

Dose d’attaque par voie i.v. en présence d'affection rénale ou hépatique, ou dans les cas d'hypoalbuminémie

À la suite de l'administration i.v. de CEREBYX à des patients souffrant de maladie rénale ou hépatique, ou dans les cas d'hypoalbuminémie, la clairance de la fosphénytoïne en phénytoïne peut s'accélérer sans augmentation correspondante de la clairance de la phénytoïne. Une telle situation risque d'augmenter la fréquence et la gravité des réactions indésirables (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Groupes particuliers de patients, et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie pour des groupes particuliers de patients)

 

Précautions générales (en rapport avec la phénytoïne)

CEREBYX n'est pas indiqué pour le traitement des crises à type d'absences. En présence de crises tonicocloniques (grand mal) et d’absences (petit mal), il faut recourir à un traitement d’association.

La phénytoïne et les autres hydantoïnes ne sont pas indiqués pour les crises dues à l’hypoglycémie et autres causes métaboliques. Employer des procédures de diagnostic appropriées tel qu’indiqué.

Chez un faible pourcentage de personnes traitées par la phénytoïne, on a constaté une lenteur du métabolisme du médicament. Une telle lenteur métabolique peut provenir d'une carence enzymatique ou de l'absence d'induction enzymatique; elle semble être d'origine génétique.

La phénytoïne et les autres hydantoïnes sont contre-indiquées chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la phénytoïne.

On a signalé des cas d'hyperglycémie occasionnée par l'effet inhibiteur de la phénytoïne sur la libération d'insuline. La phénytoïne peut également augmenter la glycémie chez les sujets diabétiques.

 

La phénytoïne a le pouvoir d'abaisser les concentrations plasmatiques de folates.

Troubles musculosquelettiques

La phénytoïne et autres anticonvulsivants dont il a été démontré qu’ils induisaient l’enzyme CYP450 affecteraient indirectement le métabolisme minéral des os en accroissant le métabolisme de la vitamine D3. Cet effet pourrait entraîner une carence en vitamine D et un risque accru d’ostéomalacie, de fracture osseuse, d’ostéoporose, d’hypocalcémie, et d’hypophosphatémie chez les patients épileptiques traités chroniquement (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES, expérience postérieure à la commercialisation). Chez les patients suivant un traitement à long terme avec de la phénytoïne, on administre de la vitamine D afin de prévenir les effets secondaires affectant les os.

 

Troubles neurologiques

La persistance de concentrations plasmatiques de phénytoïne au-dessus de l'intervalle thérapeutique optimal peut causer divers états confusionnels appelés « délire », « psychose » ou « encéphalopathie » et, plus rarement, un syndrome cérébelleux irréversible. Il est, par conséquent, recommandé de doser la phénytoïne présente dans le plasma dès l'apparition des premiers signes d'intoxication aiguë (voir PRÉCAUTIONS, Épreuves de laboratoire). Il faut réduire la dose de CEREBYX si les concentrations plasmatiques de phénytoïne sont excessives et en interrompre l'administration si les symptômes persistent.

Fonction hépatique

Le foie constitue le principal organe de biotransformation de la phénytoïne; les personnes souffrant d'insuffisance hépatique et les personnes âgées ou gravement malades peuvent présenter des signes précoces d'intoxication.

 

Troubles psychiatriques

Idées et comportement suicidaires

Des idées et un comportement suicidaires ont été signalés chez des patients recevant des antiépileptiques, et ce, dans plusieurs indications.

 

Tous les patients sous antiépileptiques, quelle que soit l’indication du traitement, doivent faire l’objet d’une surveillance visant la détection de tout signe d’idées ou de comportement suicidaires et, le cas échéant, être soumis au traitement qui s’impose. Il faut aviser les patients (et leurs aidants) de consulter un médecin advenant l’apparition de signes d’idées ou de comportement suicidaires.

Selon les résultats d’une méta-analyse, menée par la FDA, d’essais comparatifs avec placebo et à répartition aléatoire ayant porté sur l’emploi d’antiépileptiques contre diverses affections, le risque d’idées et de comportement suicidaires est légèrement accru chez les patients traités par ces agents. On ignore quel mécanisme sous-tend ce risque.

La méta-analyse a porté sur 43 892 patients ayant pris part aux essais cliniques comparatifs avec placebo. Chez quelque 75 % d’entre eux, le traitement visait une affection autre que l’épilepsie et, dans la majorité de ces cas non épileptiques, l’agent (antiépileptique ou placebo) était administré en monothérapie. En revanche, chez la plupart des quelque 25 % patients restants, qui eux souffraient d’épilepsie, le traitement (antiépileptique ou placebo) était administré comme adjuvant à d’autres antiépileptiques (autrement dit, les sujets des deux groupes recevaient au moins un antiépileptique). Par conséquent, le faible accroissement du risque d’idées et de comportement suicidaires observé lors de la méta-analyse (0,43 % chez les patients sous antiépileptiques vs 0,24 % chez les patients sous placebo) relève largement des résultats obtenus chez les sujets qui recevaient une monothérapie (antiépileptique ou placebo) visant une affection autre que l’épilepsie. La méthodologie de l’étude n’a pas permis d’estimer le risque d’idées et de comportement suicidaires chez les patients qui prenaient les médicaments en question contre l’épilepsie proprement dite puisque, d’une part, cette population était en minorité et que, d’autre part, aucune comparaison directe ne pouvait être effectuée entre antiépileptique et placebo dans cette population, car les groupes recevaient tous deux un traitement antiépileptique adjuvant.

Épreuves de laboratoire

La posologie de la phénytoïne est habituellement établie de manière à obtenir des concentrations plasmatiques thérapeutiques de phénytoïne totale comprises entre 40 et 80 µmol/L (10 à 20 µg/mL) (des concentrations de phénytoïne libre de 4 à 8 µmol/L [1 à 2 µg/mL]). Après l'administration de CEREBYX, il est recommandé de ne pas doser les concentrations de phénytoïne avant que la transformation de la fosphénytoïne en phénytoïne ne soit quasi terminée. Elle se termine environ 2 heures après la fin de la perfusion et 4 heures après l'injection i.m.

 

Avant la fin de cette transformation, les techniques d'immunoanalyse courantes comme l'immunodosage à polarisation de fluorescence (TDx/TDxFLx) et l'immunodosage par enzymes multipliées (EMIT 2000) peuvent surestimer considérablement les concentrations plasmatiques de phénytoïne à cause d'une réactivité croisée avec la fosphénytoïne. L'immunodosage TDx/TDxFLx n'est pas recommandé tant que de la fosphénytoïne non convertie est présente dans le plasma, à cause d'une marge d'erreur inacceptable (surestimation) dans la mesure de la phénytoïne. Quatre heures après l'administration du médicament, l'écart entre les concentrations de phénytoïne prévues et réelles est £  20 µmol/L (£ 5 µg/mL). L'erreur dépend des concentrations plasmatiques de phénytoïne et de fosphénytoïne (influencées par la dose de CEREBYX, la voie et la vitesse d'administration et l'heure du prélèvement par rapport à celle de l'administration) et de la méthode d'analyse. Les méthodes chromatographiques permettent de doser avec précision les concentrations de phénytoïne dans les liquides biologiques en présence de fosphénytoïne. Avant la conversion complète, on doit recueillir les échantillons de sang pour dosage de la phénytoïne dans des tubes contenant de l'EDTA comme anticoagulant afin de réduire autant que possible la transformation ex vivo de la fosphénytoïne en phénytoïne. Cependant, même avec des méthodes de dosage précises, les concentrations de phénytoïne dosées avant que la conversion de la fosphénytoïne ne soit terminée ne correspondront pas aux concentrations de phénytoïne finalement atteintes.

 

Interactions médicamenteuses

 

On ne connaît aucun médicament qui interfère avec la biotransformation de la fosphénytoïne en phénytoïne. Des modifications de l'activité des phosphatases pourraient nuire à cette transformation, mais comme les phosphatases sont très abondantes et très répandues dans l'organisme, il est peu probable que des médicaments puissent modifier suffisamment leur activité pour avoir des répercussions sur la biotransformation de la fosphénytoïne en phénytoïne. Les médicaments qui se lient fortement à l'albumine pourraient augmenter la fraction libre de fosphénytoïne. Bien qu'on ne sache pas si une telle éventualité pourrait entraîner des effets d'importance clinique, il y a lieu d'agir avec prudence lorsqu'on administre CEREBYX en même temps que d'autres médicaments qui se lient fortement à l'albumine plasmatique.

 

Les interactions médicamenteuses les plus importantes auxquelles on peut s'attendre après l'administration de CEREBYX pourraient se produire avec des médicaments qui interagissent avec la phénytoïne. Celle-ci se lie dans une forte proportion aux protéines plasmatiques et elle est très sujette au déplacement compétitif. La phénytoïne subit son catabolisme par l'action des enzymes hépatiques du cytochrome P450 et, à cause d'un métabolisme saturable, elle est très vulnérable aux interactions médicamenteuses inhibitrices. L'inhibition du métabolisme peut provoquer des élévations importantes des concentrations de phénytoïne circulante et augmenter ainsi le risque d'intoxication médicamenteuse. La phénytoïne est un puissant inducteur des enzymes hépatiques qui interviennent dans la biotransformation des médicaments.

 

Les médicaments pouvant causer les interactions médicamenteuses les plus courantes sont énumérés ci-dessous.

 

Médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques de la phénytoïne

De nombreux médicaments peuvent augmenter la concentration plasmatique de la phénytoïne, soit en ralentissant sa biotransformation par les enzymes 2C9 et 2C19 du cytochrome P450 (l’oméprazole et la ticlopidine, notamment), soit en entrant en compétition pour se fixer aux protéines plasmatiques (tels que les salicylates, le sulfisoxazole et le tolbutamide) ou encore en associant ces deux processus (la phénylbutazone et le valproate de sodium, par exemple). Les classes de médicament suivantes peuvent également avoir cette capacité.

Les plus importantes réactions cliniques indésirables, causées par l'administration i.v. de CEREBYX (fosphénytoïne sodique injectable) ou de phénytoïne, sont le collapsus cardiovasculaire et/ou la dépression du système nerveux central. Une hypotension peut survenir lorsque l'un ou l'autre de ces médicaments est administré rapidement par voie i.v. Le débit de la perfusion est très important; pour CEREBYX, il ne doit pas dépasser 150 mg ÉP/min.

 

Les réactions cliniques indésirables le plus souvent observées avec l'emploi de CEREBYX dans les essais cliniques sont : nystagmus, étourdissements, prurit, paresthésies, céphalées, somnolence et ataxie. De telles réactions sont couramment associées à l'administration i.v. de la phénytoïne, à part deux exceptions : les paresthésies et le prurit ont été observés beaucoup plus fréquemment à la suite de l'administration de CEREBYX et plus souvent avec son injection i.v. qu'avec son injection i.m. Ces réactions étaient reliées à la dose et à la vitesse d'injection; la plupart des patients à l'état vigile (41 sur 64; 64 %) ayant reçu des doses ³ 15 mg ÉP/kg au débit de 150 mg ÉP/min ont éprouvé des sensations désagréables à un certain degré d'intensité. Ils ont habituellement décrit ces sensations comme des démangeaisons, des sensations de brûlure ou de picotement, en général dans des régions autres que le point de perfusion. Le siège de ces sensations a varié d'un sujet à l'autre, l'aine ayant été la région le plus souvent mentionnée. Les paresthésies et le prurit ont été des réactions passagères qui sont survenues quelques minutes après le début de la perfusion de CEREBYX et qui ont habituellement disparu en l'espace de 10 minutes après la fin de la perfusion. Certains patients ont ressenti des symptômes pendant quelques heures. L'intensité de ces réactions n'a pas augmenté lors des perfusions suivantes. On n'a pas observé de réactions indésirables concomitantes ni de modifications des résultats d’analyse de laboratoire évoquant une réaction allergique (voir PRÉCAUTIONS, Troubles sensitifs).

 

Environ 2 % des 859 sujets traités par CEREBYX dans les essais avant commercialisation ont abandonné le traitement à cause de réactions indésirables. Les réactions ayant le plus souvent motivé l'abandon sont le prurit (0,5 %), l'hypotension (0,3 %) et la bradycardie (0,2 %).

 

Relation entre les réactions indésirables, la dose et le débit de perfusion de CEREBYX : Les réactions indésirables ont eu tendance à être de plus en plus fréquentes à mesure qu'augmentaient la dose et le débit de perfusion. En particulier, les réactions passagères de prurit, d'acouphènes, de nystagmus, de somnolence et d'ataxie sont survenues deux à trois fois plus souvent à des doses ³ 15 mg ÉP/kg et à des débits ³ 150 mg ÉP/min qu'à des doses ou à des débits plus bas.

 

Fréquence dans les essais cliniques comparatifs

 

Pendant les essais cliniques, les cliniciens chercheurs ont noté les réactions indésirables selon leur propre terminologie. On a ensuite réparti les réactions de mêmes types en catégories uniformisées à l'aide du dictionnaire de terminologie modifiée COSTART. Ces catégories ont servi à dresser les tableaux et les énumérations ci-dessous, les fréquences représentant la proportion de sujets traités par CEREBYX ou par un traitement comparatif. Le prescripteur doit savoir qu'il ne peut se servir de ces chiffres pour prévoir la fréquence des réactions indésirables dans la pratique de la médecine, car les caractéristiques des patients et d'autres facteurs peuvent différer de ceux qui régnaient dans les essais cliniques. On ne peut pas non plus comparer directement les fréquences mentionnées avec celles observées dans d'autres essais cliniques portant sur des traitements ou des emplois cliniques différents et menés par des chercheurs différents. L'examen de ces fréquences donne toutefois au médecin prescripteur des données de base lui permettant d'évaluer les parts respectives du médicament et des facteurs non médicamenteux dans les fréquences de réactions indésirables survenues chez les sujets étudiés.

 

Fréquence de réactions indésirables dans les essais cliniques comparatifs. Administration i.v. à des sujets épileptiques ou subissant une intervention neurochirurgicale : Le tableau 2 présente les réactions indésirables survenues pendant le traitement chez au moins 2 % des sujets traités par CEREBYX par voie i.v. à la dose et au débit maximaux, dans un essai clinique comparatif à double insu, dans lequel les débits de perfusion de la phénytoïne et de CEREBYX auraient produit une exposition générale équivalente à celle de la phénytoïne

Réactions indésirables au cours de l'ensemble des essais cliniques

 

Dans l'ensemble des essais cliniques, 859 sujets ont été traités par CEREBYX. Toutes les réactions indésirables observées au moins deux fois sont énumérées ci-dessous, sauf celles qui figurent déjà dans les tableaux ou les énumérations qui précèdent. Ces réactions sont classées par catégories selon l'appareil ou le système atteint, puis énumérées par ordre de fréquence décroissante, selon les définitions suivantes : les réactions indésirables fréquentes sont survenues chez plus de 1 sujet sur 100; les réactions indésirables peu fréquentes sont survenues chez 1 sujet sur 100 à 1 sur 1 000.

 

Corps entier — Réactions fréquentes : fièvre, réaction au point d’injection, infection, frissons, œdème facial, douleur au point d’injection; réactions peu fréquentes : septicémie, inflammation au point d’injection, œdème au point d’injection, hémorragie au point d’injection, syndrome grippal, malaises, œdème généralisé, état de choc, réaction de photosensibilité, cachexie, cryptococcose.

 

Appareil cardiovasculaire — Réaction fréquente : hypertension artérielle; réactions peu fréquentes : arrêt cardiaque, migraine, syncope, hémorragie cérébrale, palpitations, bradycardie sinusale, flutter auriculaire, bloc de branche, cardiomégalie, infarctus cérébral, hypotension orthostatique, embolie pulmonaire, allongement de l'intervalle QT, thrombophlébite, extrasystoles ventriculaires, insuffisance cardiaque congestive.

 

Appareil digestif — Réaction fréquente : constipation; réactions peu fréquentes : dyspepsie, diarrhée, anorexie, hémorragie gastro-intestinale, sialorrhée, anomalies de la fonction hépatique, ténesme, œdème lingual, dysphagie, flatulence, gastrite, iléus.

 

Système endocrinien — Réaction peu fréquente : diabète insipide.

 

Système hématologique et lymphatique — Réactions peu fréquentes : thrombopénie, anémie, leucocytose, cyanose, anémie hypochrome, leucopénie, lymphadénopathie (voir Mise en garde, Hématologie), pétéchies.

 

Métabolisme et nutrition — Réaction fréquente : hypokaliémie; réactions peu fréquentes : hyperglycémie, hypophosphatémie, alcalose, acidose, déshydratation, hyperkaliémie, cétose.

 

Appareil locomoteur — Réaction fréquente : myasthénie; réactions peu fréquentes : myopathie, crampes aux jambes, arthralgie, myalgie.

 

Système nerveux — Réactions fréquentes : hyperréflectivité, trouble d'élocution, dysarthrie, hypertension intracrânienne, anomalie de la pensée, nervosité, hypoesthésie; réactions peu fréquentes : confusion, secousses musculaires, signe de Babinski, paresthésie péribuccale, hémiplégie, hypotonie, convulsion, syndrome extrapyramidal, insomnie, méningite, dépersonnalisation, dépression du SNC, dépression, hypocinésie, hypercinésie, œdème cérébral, paralysie, psychose, aphasie, labilité émotionnelle, coma, hyperesthésie, myoclonie, trouble de la personnalité, syndrome cérébral aigu, encéphalite, hématome sous-dural, encéphalopathie, hostilité, acathisie, amnésie, névrose.

 

Appareil respiratoire — Réaction fréquente : pneumonie; réactions peu fréquentes : pharyngite, sinusite, hyperventilation, rhinite, apnée, pneumonie par inhalation, asthme, dyspnée, atélectasie, aggravation de la toux, expectoration accrue, épistaxis, hypoxie, pneumothorax, hémoptysie, bronchite.

 

Peau et annexes — Réaction fréquente : éruption cutanée; réactions peu fréquentes : éruption maculopapuleuse, urticaire, transpiration, coloration anormale, dermatite de contact, éruption pustuleuse, nodule cutané.

 

Organes sensoriels — Réaction fréquente : dysgueusie; réactions peu fréquentes : surdité, anomalie du champ visuel, douleur oculaire, conjonctivite, photophobie, hyperacousie, mydriase, parosmie, mal d'oreille, agueusie.

 

Voies urogénitales — Réactions peu fréquentes : rétention urinaire, oligurie, dysurie, vaginite, albuminurie, œdème génital, insuffisance rénale, polyurie, douleur urétrale, incontinence urinaire, moniliase vaginale.

 

Expérience postérieure à la commercialisation

 

À la suite de la mise en marché de CEREBYX, on a signalé des cas de réactions anaphylactoïdes, d’anaphylaxie, de confusion et de dyskinésie. Des fractures osseuses et de l’ostéomalacie ont été associées à l’emploi à long terme (>10 ans) de phénytoïne chez des épileptiques chroniques. On a également rapporté de l’ostéoporose et autres troubles du métabolisme osseux tels que de l’hypocalcémie, de l’hypophosphatémie et une diminution de la concentration des métabolites de la vitamine D (voir PRÉCAUTIONS, Troubles musculosquelettiques). On a identifié des rapports de syndrome du gant violet lors du traitement par la fosphénytoïne.

Les doses létales médianes de fosphénytoïne administrées par voie i.v. à des souris et des rats se sont élevées à 156 mg ÉP/kg et à environ 250 mg ÉP/kg, soit à peu près 0,6 et 2 fois la dose d’attaque maximale en mg/m² pour les humains. Les signes d'intoxication aiguë chez les animaux comprennent l'ataxie, la respiration laborieuse, le ptosis et une hypoactivité.

 

Symptômes — CEREBYX (fosphénytoïne sodique injectable) étant un précurseur de la phénytoïne, les renseignements suivants peuvent être utiles. Les premiers symptômes d'intoxication aiguë par la phénytoïne sont le nystagmus, l'ataxie et la dysarthrie. D'autres signes possibles sont les tremblements, la surréflectivité, la léthargie, les troubles de l'élocution, les nausées, les vomissements, le coma et l’hypotension. La dépression des appareils respiratoire et cardiovasculaire peut entraîner la mort. Les concentrations plasmatiques de phénytoïne auxquelles l'intoxication survient varient considérablement d'une personne à l'autre. Le nystagmus horizontal apparaît habituellement à la concentration plasmatique de 80 µmol/L (20 µg/mL), l'ataxie, à celle de 120 µmol/L (30 µg/mL), la dysarthrie et la léthargie, à plus de 160 µmol/L (40 µg/mL). On a cependant fait état de concentrations plasmatiques de phénytoïne jusqu'à 200 µmol/L (50 µg/mL) sans signe d'intoxication. Certains sujets ont pris jusqu'à 25 fois la dose thérapeutique de phénytoïne, ce qui a produit des concentrations plasmatiques de phénytoïne dépassant 400 µmol/L (100 µg/mL), et se sont complètement rétablis.

 

Nausées, vomissements, léthargie, tachycardie, bradycardie, pause cardiaque, arrêt cardiaque, hypotension, syncope, hypocalcémie, acidose métabolique et décès ont été signalés dans les cas de surdosage avec CEREBYX.

 

Traitement : Pour des renseignements à jour sur la prise en charge d’un surdosage soupçonné, communiquer avec le centre antipoison de votre région.

 

Le traitement du surdosage n'est pas spécifique puisque CEREBYX et la phénytoïne n'ont aucun antidote connu. Il faut surveiller attentivement les fonctions respiratoire et circulatoire, et appliquer les mesures de soutien nécessaires. On peut envisager l'hémodialyse puisque la phénytoïne ne se lie pas complètement aux protéines plasmatiques. On a déjà eu recours à l'exsanguinotransfusion pour le traitement d'intoxication grave chez des enfants. Dans les cas de surdosage aigu, il faut aussi penser à la présence possible d'autres dépresseurs du SNC, dont l'alcool.

 

Le formiate et le phosphate sont des métabolites de la fosphénytoïne; ils peuvent donc contribuer à l'intoxication à la suite de surdosage. Les signes d'intoxication par le formiate ressemblent à ceux de l'intoxication par le méthanol et ils sont associés à une acidose métabolique grave avec déficit anionique marqué. De grandes quantités de phosphate, absorbées rapidement, pourraient virtuellement causer une hypocalcémie accompagnée de paresthésies, de spasmes musculaires et de convulsions. On peut doser le calcium libre ionisé et, si le taux est bas, s'en servir comme guide thérapeutique.

La dose, la concentration des solutions, ainsi que le débit de perfusion de CEREBYX (fosphénytoïne sodique injectable) pour usage i.v., sont exprimés en unités équivalentes de phénytoïne sodique (ÉP) pour éviter les corrections en fonction de la masse moléculaire lorsqu'on convertit des doses de fosphénytoïne en doses de phénytoïne sodique. On doit toujours prescrire et dispenser CEREBYX en unités équivalentes de phénytoïne sodique (ÉP). Ainsi, 1,5 mg de fosphénytoïne sodique équivaut à un mg de phénytoïne sodique, soit 1 mg ÉP. La quantité et la concentration de fosphénytoïne sont toujours exprimées en termes de mg de phénytoïne sodique (ÉP). Par exemple, si un patient reçoit 1000 mg ÉP de CEREBYX, cela équivaut à 1000 mg de phénytoïne sodique Il existe des différences importantes dans l'administration de CEREBYX par rapport à celle de la phénytoïne sodique injectable (voir ci-dessous).

 

La posologie de la phénytoïne est habituellement établie de manière à atteindre des concentrations plasmatiques thérapeutiques de phénytoïne totale comprises entre 40 et 80 µmol/L (10 et 20 µg/mL) (des concentrations de phénytoïne libre de 4 à 8 µmol/L [1 à 2 µg/mL]). Après l'administration de CEREBYX, il est recommandé de ne pas doser les concentrations de phénytoïne avant que la biotransformation de la fosphénytoïne en phénytoïne ne soit quasi terminée. Elle se termine environ 2 heures après la fin de la perfusion et 4 heures après l'injection i.m.

 

Avant la fin de cette biotransformation, les techniques d'immunoanalyse courantes comme l'immunodosage à polarisation de fluorescence (TDx/TDxFLx) et l'immunodosage par enzymes multipliées (EMIT 2000) peuvent surestimer considérablement les concentrations plasmatiques de phénytoïne à cause d'une réactivité croisée avec la fosphénytoïne. L'immunodosage TDx/TDxFLx n'est pas recommandé à cause d'une marge d'erreur inacceptable. Quatre heures après l'administration du médicament, l'écart entre les concentrations de phénytoïne prévues et réelles est £ 20 µmol/L (£ 5 µg/mL). L'erreur dépend des concentrations plasmatiques de phénytoïne et de fosphénytoïne (influencées par la dose de CEREBYX, la voie et la vitesse d'administration et l'heure du prélèvement par rapport à celle de l'administration) ainsi que de la méthode d'analyse. Les méthodes chromatographiques permettent de doser avec précision les concentrations de phénytoïne dans les liquides biologiques en présence de fosphénytoïne. Avant la biotransformation complète, on doit recueillir les échantillons de sang pour le dosage de la phénytoïne dans des tubes contenant de l'EDTA comme anticoagulant afin de réduire autant que possible la transformation ex vivo de la fosphénytoïne en phénytoïne. Cependant, même avec des méthodes de dosage précises, les concentrations de phénytoïne dosées avant que la transformation de la fosphénytoïne ne soit terminée ne correspondront pas aux concentrations de phénytoïne finalement atteintes.

 

Avant la perfusion, diluer CEREBYX dans une solution physiologique sucrée à 5 % ou salée à 0,9 % de manière à obtenir une concentration allant de 1,5 à 25 mg ÉP/mL. Ne pas utiliser de produits contenant des dépôts de particules ou dont la couleur a changé.

Ne pas confondre la concentration de CEREBYX avec la quantité totale de médicament dans la fiole.

 

États de mal

1. La dose d’attaque de CEREBYX est de 15 à 20 mg ÉP/kg, administrée au débit de 100 à 150 mg ÉP/min.
2. À cause du risque d'hypotension, ne pas administrer la fosphénytoïne à un débit supérieur à 150 mg ÉP/min. Il est essentiel de surveiller continuellement l'électrocardiogramme, la pression artérielle et la fonction respiratoire et d'observer le patient pendant toute la durée du pic plasmatique de phénytoïne, c'est-à-dire pendant environ 10 à 20 minutes après la fin des perfusions de CEREBYX.
3. Le plein effet antiépileptique de la phénytoïne, qu'elle soit administrée sous forme de CEREBYX ou de phénytoïne injectable, n'étant pas immédiat, d'autres mesures, dont l'administration i.v. concomitante de benzodiazépine, sont habituellement nécessaires pour venir à bout de l'état de mal.
4. La dose d’attaque doit être suivie de doses d'entretien de CEREBYX ou de phénytoïne, par voie orale ou parentérale.

Quand l'administration de CEREBYX ne met pas fin à l'état de mal, il faut penser à d'autres anticonvulsivants ou à l'application d'autres mesures pertinentes.

On ne doit pas administrer CEREBYX par voie i.m. pour le traitement des états de mal, car la phénytoïne n'atteint pas des concentrations plasmatiques thérapeutiques aussi rapidement que par voie i.v. Si la voie i.v. est impraticable, des doses d’attaque de CEREBYX par voie i.m. ont déjà été administrées pour d'autres états.

 

Dose d’attaque et dose d'entretien en situation non urgente

La dose d’attaque de CEREBYX est de 10 à 20 mg ÉP/kg, par voie i.v. ou i.m. Le débit de la perfusion de CEREBYX ne doit pas dépasser 150 mg ÉP/min. Il est essentiel de surveiller continuellement l'électrocardiogramme, la pression artérielle et la fonction respiratoire et d'observer le patient pendant toute la durée du pic plasmatique de phénytoïne, c'est-à-dire pendant environ 10 à 20 minutes après la fin des perfusions de CEREBYX.

 

La dose d'entretien initiale de CEREBYX est de 4 à 6 mg ÉP/kg par jour en doses fractionnées.

Remplacement de la phénytoïne orale par l'administration i.m. ou i.v.

CEREBYX peut remplacer le traitement par la phénytoïne sodique orale à la même dose totale par jour.

La biodisponibilité de la phénytoïne administrée par voie orale sous forme de capsules Dilantin est d'environ 90 %. Celle de la phénytoïne administrée sous forme de CEREBYX, par voie i.m. comme par voie i.v. est de 100 %. Pour cette raison, les concentrations plasmatiques de phénytoïne peuvent augmenter un peu quand on remplace la phénytoïne sodique orale par CEREBYX par voie i.m. ou i.v.

 

Par voie i.v., le débit de perfusion de CEREBYX ne doit pas dépasser 150 mg ÉP/min.

Dans les essais cliniques comparatifs, l'administration de CEREBYX par voie i.m. s'est faite en une seule dose par jour à un ou deux points d'injection. Certains patients peuvent nécessiter une administration plus fréquente.

 

Posologie pour des groupes particuliers de patients

Patients souffrant de maladie rénale ou hépatique : À cause d'une augmentation de la fraction libre de phénytoïne en présence de maladie rénale ou hépatique, ou d'hypoalbuminémie, l'interprétation des concentrations plasmatiques de phénytoïne totale doit se faire avec prudence (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Groupes particuliers de patients). Les concentrations de phénytoïne libre peuvent être plus utiles dans de tels cas. Après l'administration i.v. de CEREBYX à des patients souffrant de maladie rénale ou hépatique, ou en présence d'hypoalbuminémie, la clairance de la fosphénytoïne en phénytoïne peut s'accélérer sans augmentation correspondante de la clairance de la phénytoïne. Cette situation pourrait comporter un risque d'augmentation de la fréquence et de la gravité des réactions indésirables (voir PRÉCAUTIONS).

 

Personnes âgées : L'âge n'a pas de répercussion importante sur la pharmacocinétique de la fosphénytoïne à la suite de l'administration de CEREBYX. La clairance de la phénytoïne diminue légèrement chez les personnes âgées, qui peuvent ainsi nécessiter une dose plus faible ou une administration moins fréquente.

Usage pédiatrique : L'innocuité de CEREBYX chez les enfants n'est pas établie.

Substance médicamenteuse

Dénomination commune :     Fosphénytoïne sodique, heptahydrate

 

Dénomination chimique :      Heptahydrate disodique de 5,5-diphényl-3-[(phosphonooxy)méthyl]-2-4-imidazolidinédione

 

Formule moléculaire :           C₁₆H₁₃N₂O₆PNa₂.7H₂O

 

Masse moléculaire :              532,35

Formule développée :

 

 

 

Description :                           Solide de couleur blanche à jaune pâle. Facilement soluble dans un tampon à un pH allant de 5,0 à 9,0.

Constante de dissociation :    pK_a = 6,2

 

Composition

Chaque fiole de CEREBYX (fosphénytoïne sodique injectable) contient 75 mg/mL de fosphénytoïne sodique sous forme d’heptahydrates, équivalant à 50 mg/mL de phénytoïne sodique après administration. Chaque fiole contient aussi de l'eau pour injection et un tampon de trométhamine (12 mg/mL) ajusté au pH de 8,6 à 9,0 à l'aide d'acide chlorhydrique ou d’hydroxyde de sodium.

 

Stabilité et conditions de conservation

Conserver le produit au réfrigérateur, entre 2 et 8 °C. Ne pas le garder à la température ambiante pendant plus de 48 heures. Jeter les fioles dans lesquelles des particules de matière se sont formées.

 

Compatibilité

CEREBYX dilué dans une solution physiologique injectable sucrée à 5 % ou salée à 0,9 %, à une concentration de 2,5 à 40 mg/mL, reste stable pendant 8 heures à la température ambiante ou pendant 24 heures au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C).

 

CEREBYX est exclusivement réservé à l'usage parentéral. Comme pour toutes les préparations injectables, l'inspection visuelle des fioles de CEREBYX s'impose avant son administration, lorsque la solution et son contenant le permettent, pour vérifier si la solution ne contient pas de particules de matière ou n'a pas changé de couleur. Il faut jeter les produits qui contiennent des particules de matière ou qui ont changé de couleur.

CEREBYX (fosphénytoïne sodique injectable, 75 mg/mL) se présente en fioles unidoses de 2 mL ou de 10 mL :

• Fioles de 2 mL : boîtes de 5 fioles (équivalant à 100 mg de phénytoïne sodique par fiole de 2 mL ou 50 mg/mL)

Fioles de 10 mL :        boîtes de 1 fiole (équivalant à 500 mg de phénytoïne sodique par fiole de 10 mL ou 50 mg/mL)

Pharmacologie animale

• Dans l'épreuve par électrochoc au voltage maximal chez des rongeurs, la fosphénytoïne et la phénytoïne sont des anticonvulsivants de même puissance sur une base molaire.
• La durée des actions anticonvulsivantes de la fosphénytoïne et de la phénytoïne ne diffère pas considérablement chez la souris.
• La fosphénytoïne et la phénytoïne ont, in vivo, une activité antiarythmique à peu près équivalente, mais la phénytoïne est plus active dans la plupart des épreuves in vitro.
• Ces données laissent entrevoir que les principales actions pharmacologiques de la fosphénytoïne sont attribuables à sa transformation en phénytoïne et à l'effet ultérieur de cette dernière sur les structures sensibles à son action pharmacologique dans les tissus cérébraux ou cardiovasculaires.
• La phénytoïne et la fosphénytoïne préviennent toutes deux les lésions cérébrales ischémiques dans plusieurs modèles d'accident vasculaire cérébral.
• La fosphénytoïne se lie fortement (> 91 %) aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine, chez les chiens et les humains.
• D'après des valeurs de l'aire sous la courbe, la biodisponibilité absolue de la fosphénytoïne administrée par voie i.m. est pratiquement de 100 % chez le chien.
• Les paramètres pharmacocinétiques de la phénytoïne sont semblables, chez le chien, après l'administration i.v. de fosphénytoïne et de phénytoïne.
• Les tissus des rongeurs ne retiennent pas la fosphénytoïne marquée au ¹⁴C.
• La fosphénytoïne administrée par voie i.m. ne provoque pas de lésion tissulaire dans les muscles des membres postérieurs du chien ni de précipitation du médicament au point d'injection.
• Les phosphatases transforment rapidement la fosphénytoïne en phénytoïne in vivo chez le rat et le chien.
• La biotransformation et l'excrétion urinaire de la fosphénytoïne et de la phénytoïne, administrées par voie i.v. sont semblables chez le chien.
• Le principal métabolite dans l'urine de rat est le glucuronide de 5-(p-hydroxyphényl)-5-phénylhydantoïne (p-HPPH); chez le chien, le principal métabolite urinaire est le glucuronide de 5‑ (m-hydroxyphényl)-5-phénylhydantoïne (m-HPPH).
• Chez le rat, l'excrétion urinaire constitue la principale voie d'élimination de la fosphénytoïne marquée au ¹⁴C et de ses métabolites.
• Aux doses pertinentes en toxicologie, l'exposition totale à la phénytoïne chez le rat, après l'administration i.m. de fosphénytoïne, est légèrement inférieure à celle qu'on obtient après l'administration i.v. alors que, chez le chien, l'exposition à la phénytoïne est semblable après l'administration de fosphénytoïne par voie i.m. ou i.v.

Les résultats des études de toxicologie chez les animaux (toxicité aiguë et à doses multiples, toxicologie du système reproducteur et toxicologie génétique) sont résumés dans les tableaux 4 à 10.

 

Le profil toxicologique de la fosphénytoïne, le précurseur, est semblable à celui de la phénytoïne. En général, les effets sur le SNC ont été observés à des doses équimolaires des deux substances.

 

Les effets sur les taux sériques d'enzymes hépatiques et sur le poids du foie, observés avec la fosphénytoïne dans les études à doses multiples chez le rat et le chien, sont des effets connus de la phénytoïne chez les animaux et ils sont compatibles avec l'induction d'enzymes microsomiales. Les altérations microscopiques observées dans le foie ont été jugées imputables à une augmentation de la teneur cellulaire en glycogène et secondaires à l'hyperglycémie provoquée par la phénytoïne, qui se produit après l'administration de fosphénytoïne.

 

Les malformations observées chez les rats traités par la fosphénytoïne concordent avec celles observées chez les rats traités par la phénytoïne.

 

Les effets clastogènes de la fosphénytoïne, in vitro, ne sont pas reliés à une activité mutagène puisque les deux tests de mutagenèse sur des cellules bactériennes et des cellules de mammifères ont donné des résultats négatifs. Comme l'étude de l'activité clastogène de la fosphénytoïne s'est limitée à un test in vitro à des concentrations plasmatiques très supérieures au maximum de l'intervalle thérapeutique, soit de 20 µg/mL, et qu'on n'a pas décelé d'action clastogène, in vivo, à des doses dépassant considérablement la dose thérapeutique maximale, l'activité clastogène de la fosphénytoïne a été jugée insignifiante sur le plan biologique.

 

L'irritation locale a été moins prononcée après les injections i.v. ou i.m. de fosphénytoïne qu'après celles de phénytoïne.

TABLEAUX : VOIR LA VERSION PDF

Veuillez lire attentivement ce qui suit avant de commencer votre traitement, même si vous avez déjà pris ce médicament auparavant. Ne jetez pas ces renseignements avant la fin de votre traitement parce que vous devrez peut-être les relire. Pour recevoir d’autres renseignements ou des conseils, veuillez vous adresser à votre médecin ou à votre pharmacien.
À quoi sert ce médicament?
CEREBYX est employé pour maîtriser les crises dans certains types d’épilepsie. Il peut aider à prévenir les crises qui surviennent pendant, ou après une chirurgie du cerveau ou du système nerveux.

Ce médicament peut aussi être utilisé dans d’autres cas; si vous avez des questions, veuillez vous adresser à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien.

Quand ne faut-il pas prendre CEREBYX
Vous ne devez pas prendre CEREBYX si :

• vous/votre enfant êtes allergique à CEREBYX ou à l’un de ses ingrédients, ou à la phénytoïne ou à d’autres médicaments de la famille des hydantoïnes.
• Vous/votre enfant êtes atteint de l’un des troubles cardiaques suivants : bradycardie sinusale, bloc sino-auriculaire, bloc atrio-ventriculaire du deuxième et troisième degré, et syndrome de Stokes-Adams.
• Vous ou votre enfant prenez du delavirdine, un médicament antirétroviral

De quoi est composé CEREBYX?
CEREBYX contient l’ingrédient médicamenteux fosphénytoïne sodique sous forme d’heptahydrate (75 mg/mL par fiole). Les ingrédients non médicamenteux contenus dans chaque fiole sont de l’eau et un tampon de trométhamine.

Avant de prendre ce médicament, que dois-je signaler à mon fournisseur de soins de santé?
Avant de prendre CEREBYX, vous devez signaler à votre fournisseur de soin de santé :

• Si vous/votre enfant avez déjà eu une réaction inhabituelle ou allergique à la phénytoïne, à d’autres médicaments, à des aliments, à des colorants ou à des agents de conservation.
• Si vous/votre enfant êtes d’ascendance asiatique et/ou noire. Selon des études, certaines personnes d’origine asiatique ou noire pourraient être plus à risque de développer des réactions cutanées graves pendant le traitement par CEREBYX.
• Si vous/votre enfant souffrez de tout autre trouble médical, en particulier une maladie cardiaque, de l’hypotension artérielle, une maladie des reins, une maladie du foie (y compris la porphyrie), des troubles et maladies du sang, ou de diabète.
• Si vous/votre enfant avez déjà éprouvé, ou si vous avez des antécédents familiaux, de syndrome d’hypersensibilité à un anticonvulsivant, un syndrome qui survient rarement chez des patients traités avec des médicaments anticonvulsivants, et caractérisé par des symptômes tels que de la fièvre, des éruptions cutanées, un jaunissement de la peau et des yeux, et une enflure des ganglions.
• Si vous/votre enfant avez une faible densité osseuse.
• Si vous/votre enfant avez reçu des traitements de radiation de la tête et un traitement corticostéroïde.
• Si vous/votre enfant avez des crises d’absence (petit mal) ou des crises causées par un faible taux de sucre (hypoglycémie) ou d’autres états métaboliques, parce que CEREBYX n’est pas efficace pour maîtriser ces types de crises.
• Tout médicament (d’ordonnance et sans ordonnance) que vous/votre enfant prenez.
• Si vous/votre enfant avez, ou avez déjà eu des idées ou des comportements suicidaires, ou avez déjà fait une tentative de suicide; ou si un membre de votre famille a déjà fait une tentative de suicide
• Si vous consommez de l’alcool (régulièrement ou occasionnellement).
• Si vous êtes enceinte ou essayez de le devenir.
• Si vous allaitez.

Précautions durant le traitement par CEREBYX
Consultez votre médecin ou professionnel de la santé pour un suivi régulier de votre état.
Votre médecin ou professionnel de la santé peut demander que des tests sanguins soient effectués régulièrement parce que ce médicament nécessite une surveillance attentive.

• Ne cessez pas soudainement de prendre ce médicament parce que cela augmente le risque de crises.
• Puisque votre état de santé et l’emploi de ce médicament comportent certains risques, il serait bon de vous munir d’une carte, d’un collier ou d’un bracelet d’identification indiquant votre état de santé, les médicaments que vous prenez, et votre médecin ou professionnel de la santé.
• Vous pouvez ressentir des étourdissements ou de la somnolence. Abstenez-vous de conduire un véhicule, de manoeuvrer de la machinerie, ou de faire toute activité qui nécessite une vigilance intellectuelle jusqu’à ce que vous sachiez comment vous réagissez à ce médicament. Pour diminuer le risque d’étourdissement ou d’évanouissement, ne vous assoyez pas et ne vous levez pas rapidement, surtout si vous êtes un patient plus âgé. L’alcool peut augmenter les étourdissements, les rougeurs et le rythme cardiaque. Évitez de consommer de l’alcool.
• Ce médicament peut causer une croissance inhabituelle des tissus gingivaux. Consultez votre dentiste régulièrement. Des problèmes peuvent survenir si vous avez besoin de soins dentaires, ou dans le cadre de vos soins dentaires quotidiens. Consultez votre médecin et votre dentiste pour savoir comment prendre le mieux soin de vos dents, de vos gencives et de votre bouche pendant le traitement par CEREBYX. Il est très important de prendre un soin approprié de votre bouche pour diminuer le risque de dommages aux gencives.
• En cas de réaction allergique, telle que de la fièvre accompagnée d’une enflure des ganglions, d’une éruption cutanée ou de la formation de vésicules sur la peau, informez-en immédiatement votre médecin ou rendez-vous au service des urgences de l’hôpital le plus près.
• Informez votre médecin si vous avez une réaction cutanée grave, telle qu’une éruption cutanée, une rougeur de la peau, des vésicules sur les lèvres, les yeux, autour de la bouche s’accompagnant de fièvre. De telles réactions peuvent être plus fréquentes chez les personnes d’origine asiatique et ont été signalées surtout chez des patients de Taiwan, de Malaisie et des Philippines
• L’emploi de ce médicament peut augmenter le risque de pensées ou de comportements suicidaires. Surveillez particulièrement comment vous/votre enfant réagissez pendant que vous prenez ce médicament. Informez immédiatement votre professionnel de la santé de toute aggravation de l’humeur ou de pensées ou comportements suicidaires.

Comment faut-il prendre ce médicament?
Ce médicament est destiné à être injecté dans une veine ou un muscle, ou à être perfusé dans une veine. Ce traitement est donné par un professionnel de la santé dans un hôpital ou en clinique. Votre professionnel de la santé décide de la dose à administrer en fonction du besoin clinique et de votre état.
Adressez-vous à votre pédiatre en ce qui concerne l’utilisation de ce médicament chez les enfants, car des soins particuliers peuvent être nécessaires.
Que faut-il faire en cas de surdosage?
Les premiers symptômes de surdosage comprennent des mouvements oculaires rapides et involontaires, de l’incoordination musculaire et des troubles de l’élocution. Les autres symptômes peuvent inclure des tremblements, une somnolence anormale, des nausées, des vomissements, une faible tension artérielle et le coma.
Si vous croyez avoir reçu une trop grande dose de ce médicament, veuillez communiquer avec le centre antipoison de votre région ou avec le service des urgences le plus près. Vous pourriez avoir besoin de soins médicaux.
Qu’est-ce qui peut interagir avec ce médicament?
Ne prenez pas ce médicament avec l’un ou l’autre des médicaments suivants :

• delavirdine

Ce médicament peut aussi interagir avec les médicaments suivants :

• antibiotiques connus sous le nom de sulfonamides
• aspirine et médicaments similaires à l’aspirine
• barbituriques pour le sommeil ou pour traiter les crises (convulsions)
• carbamazépine
• chloramphénicol
• chlordiazépoxide
• delavirdine
• diazépam
• disulfirame
• éthosuximide
• hormones féminines, y compris les contraceptifs et anovulants oraux
• fluoxétine
• halothane
• médicaments pour le coeur tels que digoxine ou digitoxine
• hormones corticostéroïdes telles que prednisone ou cortisone
• doxycycline
• furosémide
• isoniazide
• médicaments pour le diabète
• médicaments pour la dépression, l’anxiété et autres troubles de l’humeur
• médicaments pour les troubles d’estomac tels que cimétidine, famotidine, nizatidine et ranitidine
• médicaments pour contrôler le rythme cardiaque
• méthsuximide
• méthylphénidate
• phénothiazines telles que chlorpromazine, mésoridazine, prochlorpérazine, thioridazine
• phénylbutazone
• réserpine
• rifampine, rifabutine ou rifapentine
• théophylline
• acide valproïque
• vitamine D
• warfarine

Cette liste pourrait ne pas inclure tous les médicaments susceptibles d’interagir avec CEREBYX.

Veuillez fournir à votre professionnel de la santé une liste de tous les médicaments, herbes, médicaments sans ordonnance ou suppléments alimentaires que vous utilisez. Informez-le également si vous fumez, consommez de l’alcool ou des drogues illégales. Certains de ces produits peuvent interagir avec CEREBYX.

Quels effets secondaires pourrais-je ressentir avec CEREBYX?
Les effets secondaires que vous devez signaler immédiatement à votre médecin ou à votre professionnel de la santé incluent :

• réactions allergiques telles que des éruptions cutanées, des démangeaisons ou de l’urticaire, de l’enflure du visage, des lèvres ou de la langue
• réactions graves de la peau telles qu’une éruption cutanée, rougeur de la peau, vésicules sur les lèvres, les yeux ou la bouche, desquamation de la peau (peau qui pèle), s’accompagnant de fièvre. Ces réactions peuvent être plus fréquentes chez les patients d’origine asiatique et ont été signalées plus souvent chez des patients de Taiwan, de Malaisie et des Philippines.
• confusion
• urine jaune foncé ou brune (symptômes de porphyrie ou d’hépatite)
• respiration difficile, sifflante, ou souffle court
• dédoublement de la vision ou mouvements rapides et involontaires des yeux
• fièvre, maux de gorge
• maux de tête
• perte de la maîtrise des crises
• mauvais contrôle des mouvements corporels ou difficulté à marcher
• saignement ou ecchymoses inhabituels, points rouges localisés sur la peau
• vomissements
• aggravation de l’humeur, pensées ou comportements suicidaires
• jaunissement des yeux ou de la peau (symptômes d’hépatite)

Effets secondaires qui ne nécessitent pas de soins médicaux (signalez-les à votre médecin ou professionnel de la santé s’ils persistent ou sont incommodants) :

• constipation
• difficulté à dormir
• pilosité excessive sur le visage et le corps
• nausées

Cette liste pourrait ne pas décrire tous les effets secondaires possibles. Communiquez avec votre médecin pour signaler tout effet inattendu, ou des effets qui vous inquiètent pendant votre traitement par CEREBYX.

 

SIGNALEMENT DES EFFETS SECONDAIRES SOUPÇONNÉS
Pour surveiller l’innocuité des médicaments, Santé Canada, par le biais du Programme Canada Vigilance, recueille des renseignements sur les effets secondaires inattendus des médicaments. Si vous soupçonnez avoir ressenti une réaction grave ou inattendue avec ce médicament, vous pouvez la déclarer à Canada Vigilance :
Par téléphone, au numéro sans frais : 866-234-2345
Par télécopieur, au numéro sans frais : 866-678-6789
En ligne à : www.santecanada.gc.ca/medeffet
Par courriel à : CanadaVigilance@hc-sc.gc.ca
Par la poste, au :
Bureau national de Canada Vigilance
Bureau de l’information sur l’innocuité et l’efficacité des
produits de santé commercialisés
Direction des produits de santé commercialisés
Direction générale des produits de santé et des aliments
Santé Canada
Tunney’s Pasture, AL 0701C
Ottawa ON K1A 0K9
Les étiquettes préaffranchies, le formulaire de déclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la déclaration d’effets indésirables sont disponibles sur le site web de MedEffectMC Canada à : www.santecanada.gc.ca/medeffet.
REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs à la gestion des effets secondaires, veuillez communiquer avec votre professionnel de la santé avant de signaler ces effets à Canada Vigilance. Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils médicaux.

NOTE : Ce feuillet est un résumé. Il peut ne pas couvrir toute l’information. Si vous avez des questions au sujet de ce médicament, veuillez vous adresser à votre médecin, pharmacien ou professionnel de la santé.